Gondolatok az immunológiai memóriáról
Előzmények
1960-ban, dr. Thomas Francis Jr., a University of Michigan epidemiológia professzora volt az első az Egyesült Államokban, akinek sikerült izolálnia az influenza vírust. Eredményeit – melyek a mai napig meghatározzák az immunológiai memóriára vonatkozó tudásunkat – „Az eredeti antigén bevésődés doktrinája” címmel publikálta (1).
Most, hogy szembe kell néznünk a koronavírus fertőzéseket okozó, azóta folyamatosan változó és mutálódó SARS-CoV-2 vírussal, az eredeti antigén bevésődés (angol rövidítése: OAS) elmélete újra előtérbe került. (2)
Az eredeti antigén bevésődés (OAS)
Francis tanulmánya bemutatja az antigén struktúrát, mely arra készteti az immunrendszert, hogy antitesteket állítson elő, amikkel megköti és semlegesíti az antigént. Az immunrendszer pedig „emléket” készít az antitestről, hogy később gyorsan és hatékonyan bevethesse, ha ugyanolyan antigénnel találkozik. Ezt egy bizonyos (általában mikrobiális eredetű) antigénnel szembeni immunitásnak hívjuk. Ez az immunitás természetes úton megfertőződés során alakul ki vagy mesterségesen, vakcinációval váltható ki. (A SARS-CoV-2 vírus tekintetében a tüske- és nukleokapszid fehérjék az antigének (3).)
A bökkenő a professzor tanulmányában az, hogy azok az antigének, amelyek egy bizonyos influenzavírus variánssal szemben termelődnek, akkor is újra bevetésre kerülnek, amikor az ember egy másik variánssal fertőződik meg. Viszont a különböző influenza vírusvariánsoknak különböző antigén struktúrái vannak, melyeket különböző antitestek tudnak csak semlegesíteni. Így ezek a „régi” antitestek nagyrészt hatástalanok az újabb influenza-variánsokkal szemben (5). A helyzetet tovább rontja, hogy ezek a „régi” antitestek ráadásul gátolhatják az új antitestek képződését és az immunmemóriát (6).
Az antitestválaszt tehát a későbbiekben is az eredeti vírusfertőzés által előidézett bevésődés vezérli. Ezt hívjuk az eredeti antigén bevésődés doktrinájának (OAS). Ezért az első megfertőződés vezérli a vakcinára adott antitest reakciókat egy adott vírus más variánsaival szemben is.
Az immunrendszer tévedése?
Lényegében az immunrendszer ragaszkodik hozzá, hogy azt csinálja, amit eredetileg megtanult, annak ellenére, hogy ugyanaz a trükk másodszorra nem feltétlenül működik, különösen, ha olyan vírusvariánsokról van szó, amelyek antigén struktúrái lényegi dolgokban eltérnek egymástól.
Az eredeti antigén bevésődés elsősorban arra akar emlékeztetni, ami korábban volt, ahelyett, hogy az új problémákra próbálna reagálni. Az OAS az egyik oka annak, hogy miért nagy kihívás egy megbízható influenza vakcina kifejlesztése.
Az OAS például a humán papilloma vírus (HPV) vakcina, a Gardasil esetében is fellépett. Azok, akik az újabb, Gardasil 9 vakcina előtt a régi Gardasilt kapták, gyengébb immunválaszt adtak az új verzióra, mint azok, akik sose kapták meg a Gardasil oltást (10).
Az eredeti antigén bevésődés olyan fertőző betegségeket okozó vírusok és baktériumok esetében is megfigyelhető volt, mint például a HIV, a Zika vírus, a Dengue vírus, a Chlamydia trachomatis (baktérium) vagy a plazmódium fajok (paraziták) (11).
A SARS-CoV-2 variánsai és a vakcinák
A SARS-CoV-2 mutációs rátája jóval alacsonyabb, mint például az influenza vagy a HIV vírusé (12), de egy évnyi széleskörű terjedés és több millió gazdatest megfertőződése már lehetőséget teremt arra, hogy a vírus mutálódjon, többféle variánsa jöjjön létre.
Ismert, hogy az elmúlt hónapokban SARS-CoV-2-nek számos variánsa jött létre, melyek azért keltenek népegészségügyi aggályokat, mert nagyobb a fertőzőképességük, gyorsabban terjednek és esetenként kitérnek, azaz elkerülik az antitesteket. Mivel azonban a vakcina segít az immunrendszerünknek abban, hogy rengeteg antitestet állítson elő, bizonyos fokú antitest-elkerülés nem jelent teljes vakcina-rezisztenciát.
Annak ellenére például, hogy azok az antitestek, melyeket a Pfizer-BioNTech vagy a Moderna mRNS vakcinájával oltott emberekből izoláltak, kevésbé voltak hatékonyak a B.1.1.7 (Egyesült Királyság), a B.1.351 (Dél-Afrika) és a P.1 (Brazília) variánsok ellen, az antitestek így is elvégezték a koronavírus kitakarítását (17). Vagyis az mRNS vakcinák ezekben az esetekben is meg tudják előzni a komolyabb Covid-19 megbetegedést (18).
A SARS-CoV-2 fokozatosan fejleszti azt a képességet, hogy kicselezze az immunrendszert és ellenálljon bizonyos vakcináknak. Emiatt a Pfizer, a Moderna és a Johnson & Johnson cégvezetői és számos tudós, beleértve Dr. Anthoni Fauci-t, az Egyesült Államok fertőző betegségekkel és allergiával foglalkozó kutatóintézetének (U.S. National Institute of Allergy and InfectiousDiseases) igazgatóját és egyben a Fehér Ház orvosi főtanácsadóját, azt javasolták, hogy a következő években adjanak be az újabb vírusvariánsoknak megfelelően módosított emlékeztető oltásokat az embereknek, hogy fenntartsák az immunitást a SARS-CoV-2-vel szemben (28). Nem tudjuk ugyan, hogy milyen SARS-CoV-2 törzsek fognak még kialakulni a jövőben, de jobb ezekre felkészülni, mint tétlenül várni.
Mit jelent eredeti antigén bevésődés a pandémia szempontjából?
Nagy kérdés, hogy meg fogják-e ténylegesen oldani az emlékeztető oltások a problémát, különösen az eredeti antigén bevésődés (OAS) tekintetében. Komoly feladat áll tehát az immunológusok előtt, akik jelenleg azt vizsgálják, hogy az antitest válaszok hogyan választják ki a célpontjukat, s megoldást kell találniuk arra is, hogy az új „vakcinafrissítések” hasonlóan hatásosak legyenek azokban is, akik már megkapták az eredeti oltásukat. Az immunológiai emlékezet ugyanis az a dolog, ami lehetővé teszi a folyamatos védelmet a vírus ellen jóval az oltás után is, néha azonban negatívan interferál a megújított immunválasz kialakulásával – nyilatkozta dr. Metthew C. Woodruff, az Emory University immunológusa (31).
Igazából már láttuk jeleit az OAS-nak a koronavírus esetében is. Kutatások kimutatták, hogy a SARS-CoV-2 fertőzöttség és még a vakcináció is előidézheti olyan antitestek termelődését , amelyek a közönséges náthát okozó koronavírusokat veszik célba, és hatástalanok a Covid-19 ellen. Azzal kapcsolatban nem készült kutatás, hogy ezek a „régi” antitestek gátolják-e a SARS-CoV-2-vel szembeni immunmemória kialakulását. De az ilyen eredmények azt mutatják, hogy egy korábbi koronavírus fertőzésből származó hatástalan antitestek bevetésre kerülhetnek egy másik típusú koronavírussal szemben.
Bár senki sem tudja 100%-os biztonsággal, hogy a Covid-19-re adott emlékeztető oltások előhívják-e majd az eredeti antigén bevésődést, de fel kell készülnünk rá, hogy elkezdődhessenek a megfelelő kutatások, és megtehessük a szükséges lépéseket.
Kiemelten kell kezelnünk ezt a kérdést, mert l ehet, hogy öt év múlva csökkenő hatékonyságot fogunk tapasztalni, ha az emberek immunrendszere továbbra is csak arra a SARS-CoV-2 antigénre adott immunválaszt fogja előhívni, amivel először találkozott – mondta dr. Michael Worobey, a University of Arizona ökológusa és evolúciós biológia professzora (35).
Már folynak a vonatkozó kutatások, például a Moderna és az Egyesült Államok Fertőző Betegségekkel és Allergiával Foglalkozó Kutatóintézete egy klinikai vizsgálatot folytat, hogy kiderítse, hogyan viselkedik az új mRNS emlékeztető vakcina a B.1.351 dél-afrikai variánssal szemben, amely hírhedt az antitest elkerülő képességéről, így sok vakcina hatástalan vagy gyengébb hatásfokkal működik vele szemben (36).
A Pfizer olyan új mRNS vakcinát is kifejlesztett, amely semlegesíti ezt a dél-afrikai B.1.351 variánst – a vakcina jelenleg klinikai tesztelés alatt áll (37).
Hogyan „cselezhetjük ki” az eredeti antigén bevésődést?
1. Tömeges vakcináció: ezzel csökkentjük a SARS-CoV-2 számára elérhető gazdatestek számát. Így, ha nem jelenik meg új, vakcinarezisztens variáns, nincs szükség a továbbiakban emlékeztető oltásra.
2. Ismételt oltások: többszörös emlékeztető oltással kényszeríthetjük az immunrendszert, hogy „frissítse az emlékeit”. Ezzel felülírhatjuk az OAS-nak az immunmemóriára gyakorolt korábbi hatását (38).
3. Egy univerzális vakcina előállítása: ezzel elérhetnénk, hogy különböző fajta antitesteket termeljünk, amelyek képesek semlegesíteni a SARS-CoV-2 különböző variánsait. Ezzel az univerzális vakcinával több különböző SARS-CoV-2 antigénről készíthetnénk immunmemóriát egyszerre (39). Egy 2021-ben publikált tanulmány kimutatta, hogy azok az egerek, amelyeket nyolc különböző féle koronavírussal egyszerre oltottak be, olyan antitesteket termeltek, amelyek hatásosak voltak más koronavírus típusok ellen is, amelyek nem is voltak benne a vakcinában (40).
Az, hogy az első cél elérhető-e, azon múlik, milyen hatékonyan tudnak az egyes országok egymással kooperálni a vakcina elosztásában, hogy lehetőleg mindenhová elegendő jusson.
A második módszer meglehetősen fáradtságos, ezzel csak hosszú távon lehet felzárkózni a mutálódó SARS-CoV-2-höz. Ebben a verzióban a vakcinahatékonyság időszakosan változhat, és az országoknak egymás után többször is meg kell oldaniuk a lakosság minél szélesebb körű beoltását.
A harmadik módszer esetében még nem tudjuk, hogy egy univerzális vakcina ellen tud-e állni a végtelen vírusfejlődési lehetőségnek (42). A helyesebb megnevezés ezért a „ széles spektrumú vakcina” lenne. De ez a verzió legalább kevesebb vakcinaforrást igényelne, és tovább lenne hatásos, emiatt jobb megközelítésnek tűnik, mint a második, és ésszerűbbnek akkor, ha az első megoldási változat nem sikerülne (43).
Számomra az lenne a logikus, ha ahelyett, hogy le-lecsapunk mindegyik új, problémás variánsra, minden képességünket arra fordítanánk, hogy kifejlesszük az univerzális SARS-CoV-2 vakcinát – mondja Fauci a The Atlantic -nek. – Ha nem tesszük, folyamatosan kergetni fogunk valamit, ahelyett, hogy lesöpörnénk az asztalról. (44) A vakcinák nagy hátulütője tehát az eredeti antigén bevésődés. Pontosabb lenne azonban úgy tekinteni erre a kérdésre, mint az immunmemória problémájára (45), mivel ez megtörténhet természetes megfertőződés és mesterséges immunizáció (oltás) során is (46). Ezért, az nem lehet megoldás, hogy nem oltjuk az embereket.
Miért lehetünk mégis optimisták?
Eddig a SARS-CoV-2 egy evolúciós mintát követett (47). (A különböző biológiai entitások hasonló tulajdonságokat alakítanak ki, hogy megfelelően adaptálódjanak a hasonló környezethez. A szemek és a szárnyak például ennek mentén fejlődtek ki számos állatfajnál. Másik példa lehet az a képességünk, hogy felnőttként is képesek vagyunk megemészteni a laktózt (tejcukrot), egymástól függetlenül alakult ki a különböző emberi populációkban (48).)
Bár számos egyedi mutáció van jelen a SARS-CoV-2 bizonyos variánsainál, néhány mutáció – például az N501Y és az E484K – ismétlődően (49) és egymástól függetlenül (50) jelent meg. Az N501Y mutáció például segíti a vírus jobb kötődését az emberi sejtek ACE-2 receptoraihoz (51). Az E484K pedig (52) segít a vírusnak, hogy elkerülje az antitesteket (53). Ez a megfigyelés azt a jó hírt sugallja, hogy a SARS-CoV-2-nek li mitált genetikai sokfélesége van, ami korlátozza a hasznos mutációk számát .
És valóban, a tudósok úgy írták le a SARS-CoV-2 alacsony szintű genetikai sokféleségét, mint a vírus Achilles-sarkát (54), azaz legnagyobb gyengeségét (55). Látva a fenti képet, világos, hogy a SARS-CoV-2-nek kisebb a genetikai változékonysága, mint más közismert vírusoknak. (A magas genetikai diverzitás azt jelenti, hogy több lehetőség van a mutációk vegyülésére és párba állására, aminek hatására számos, nagyon különböző variáns fordulhat elő, így az eredeti antigén bevésődés hatása is nagyobb lehet. Ilyen vírusok ellen jóval nehezebb feladat megfelelő vakcinákat előállítani.)
Szerencsések vagyunk, hogy a SARS-CoV-2 nem tartozik ebbe a kategóriába, így ellene nem annyira nagy kihívás hatékony vakcinát készíteni.
Összegzésül elmondható, hogy bár bizonyos vakcinák már nem működnek egyes SARS-CoV-2 variánsok esetében, továbbra is okunk van reménykedni, hogy meg tudjuk nyerni a versenyt a nem túl gyorsan változó SARS-CoV-2 vírus ellen.
Forrás: Shin Jie Yong: Why Vaccine Boosters May Not Solve the Mutating Coronavirus Problem, ford. Czárán Judit, a teljes cikk a tenyek-tevhitek.hu oldalon olvasható.
Szakirodalmi hivatkozások: (A linkek a pontos oldalra visznek!)
- https://www.jstor.org/
- https://www.sciencedirect.com/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
- https://www.cdc.gov/
- https://journals.plos.org/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
- https://www.statnews.com/
- https://www.cdc.gov/
- https://www.jimmunol.org/
- https://www.nature.com/
- https://www.sciencedirect.com/
- https://medium.com/
- https://en.wikipedia.org/
- https://medium.com/
- https://medium.com/
- https://www.nejm.org/
- https://medium.com/
- https://www.pfizer.com/
- https://www.medrxiv.org/
- http://nejm.org/
- https://www.astrazeneca.com/
- https://www.nytimes.com/
- https://www.nejm.org/
- https://www.nejm.org/
- https://www.cnbc.com/
- https://www.wdrb.com/
- https://www.oxfam.org/
- https://www.cnbc.com/
- https://elemental.medium.com/
- https://www.statnews.com/
- https://theconversation.com/
- https://www.sciencedirect.com/
- https://www.medrxiv.org/
- https://www.sciencedirect.com/
- https://www.statnews.com/
- https://www.statnews.com/
- https://www.clinicaltrialsarena.com/
- https://www.sciencedirect.com/
- https://medium.com/
- https://science.sciencemag.org/
- https://indica.medium.com/
- https://futurehuman.medium.com/
- https://medium.com/
- https://medium.com/
- https://msphere.asm.org/
- https://www.sciencedirect.com/
- https://www.sciencedaily.com/
- https://www.scientificamerican.com/
- https://en.wikipedia.org/
- https://www.genengnews.com/
- https://medium.com/
- https://medium.com/
- https://medium.com/
- https://www.pnas.org/
- https://medium.com/
